近20年的實踐使人們認識到，在生物技術產(chǎn)業(yè)化的進程中，其下游技術往往成為技術和經(jīng)濟的關鍵，它不僅直接關系到產(chǎn)品的質(zhì)量和產(chǎn)量，而且其成本常常占成本的60－90％，愈來愈受到人們的關注，生物技術的下游技術包括細胞的大規(guī)模培養(yǎng)，產(chǎn)物的分離純化，產(chǎn)品的成型加工和質(zhì)量監(jiān)控等一系列單元操作和過程中的主要技術。其中生物產(chǎn)物的分離純化是最重要的核心內(nèi)容。 

1．國內(nèi)中藥生產(chǎn)技術及工程化現(xiàn)狀 

    建國以后，我國傳統(tǒng)中藥事業(yè)有了迅猛發(fā)展，中藥廠由原來的手工作坊發(fā)展成具有一定規(guī)模的企業(yè)，1996年全國現(xiàn)有中藥廠1059家，中藥工業(yè)總值235．4億元。中藥生產(chǎn)從整理、炮制、滅菌到提取。制劑、包裝及一些傳統(tǒng)制劑的生產(chǎn)等，都基本上使用機器，有的初步實現(xiàn)了機械化和半機械化生產(chǎn)，有些裝備還實現(xiàn)了程序控制。但由于體制限制，1979年以前中藥生產(chǎn)廠歸商業(yè)口管理，技術改造無投資，缺少中藥生產(chǎn)裝備的研究專業(yè)人才，使中藥生產(chǎn)與飛速發(fā)展的現(xiàn)代科學技術相比，顯然落后于形勢，更談不上中藥生產(chǎn)工藝工程化。 80年代改革開放以來，由于國家對中醫(yī)藥的高度重視，成立了國家中醫(yī)藥管理局，才使中藥生產(chǎn)技術有了一個新的發(fā)展。 首先，許多大中型企業(yè)根據(jù)國內(nèi)外市場對產(chǎn)品的要求，對生產(chǎn)環(huán)境、工藝設備等進行了一些技術改造，研制出一批滿足中藥生產(chǎn)工藝要求的裝備。目前單機制藥設備已有丸劑設備，顆粒劑設備，包括噴霧造粒機、噴霧干燥設備；主提設備，包括連續(xù)動態(tài)提取、薄膜蒸發(fā)、三效濃縮設備；藥材前處理設備，包括轉鍋炒藥機、滾筒式炒藥機等等；多工序連續(xù)生產(chǎn)設備，包括動態(tài)提取一過濾一濃縮一干燥設備，滲透薄膜蒸發(fā)連續(xù)提取、連續(xù)提取設備、口服液灌裝線、藥酒灌裝生產(chǎn)線等。

    其次，新型藥品的生產(chǎn)引進了一些具有世界水平的制劑、包裝、檢測設備，如軟膠囊生產(chǎn)線、滴丸生產(chǎn)線、巴布劑生產(chǎn)線，有的還進行了消化吸收，實現(xiàn)了國產(chǎn)化，逐步向現(xiàn)代化發(fā)展 

2．國外植物藥生產(chǎn)技術及工藝工程概況 

    日本中藥生產(chǎn)廠已全面實施GMP漢方藥劑型主要以顆粒劑為主。其生產(chǎn)規(guī)模、技術水平、工藝裝備均已達到世界水平。目前日本的草藥生產(chǎn)廠都采用了工藝，應用具有高新技術并適合現(xiàn)代大工業(yè)化生產(chǎn)的裝備。 韓國在草藥成藥和湯劑的生產(chǎn)中正在推行GMP。其他國家如法國、德國和原蘇聯(lián)各國也都重視天然藥物的開發(fā)研究工作。他們擁有充足的資金、設備和多學科高科技人員。重視研究我國中醫(yī)藥方劑，為他們所用。這些國家的天然藥物中，有不少是在我國中醫(yī)藥基礎上發(fā)展起來的.

3.中藥工藝工程化方面存在的問題

    總體上講，我國中藥制藥還處于從經(jīng)驗開發(fā)到工程化生產(chǎn)的逐步過渡階段，在工藝研究方法和生產(chǎn)技術上與國家存在著一定的差距。傳統(tǒng)劑型的生產(chǎn)企業(yè)水平低，傳統(tǒng)工藝以師帶徒傳授，裝備根據(jù)傳統(tǒng)工藝主要靠企業(yè)自行研究開發(fā)，缺乏全盤考慮。由于時間、資金、技術 人才等方面的原因，與新劑型相比還落后很多。新劑型可以引用西藥相同劑型的裝備，但是不 少企業(yè)由于達不到規(guī)模生產(chǎn)，所以設備的利用率普遍比較低，難以形成相應的經(jīng)濟效益。工藝研究項目不少，但是轉化為生產(chǎn)力用于開發(fā)成功的藥品又十分有限，這些都嚴重制約著工藝工程化的進程。主要表現(xiàn)有如下方面。

    3.1 中藥企業(yè)在經(jīng)營方式、管理水平及產(chǎn)品結構上的問題 

    從中藥企業(yè)的經(jīng)營方式、管理水平及產(chǎn)品結構上看，大多數(shù)企業(yè)均為多品種低效益型。我國現(xiàn)有中藥生產(chǎn)廠千余家，其中500家是1985年以后建廠的，達到 GMP生產(chǎn)標準的不足10％，人員30％不符合要求，設備50％不符合要求。而韓國、日本等國家，草藥生產(chǎn)廠家基本上都達到GMP標準。我國中藥生產(chǎn)廠家多。規(guī)模小，產(chǎn)品多為傳統(tǒng)劑型，并在企業(yè)之間進行低水平仿制。

    3.2 劑型工藝上存在的問題 

    從劑型工藝上看，傳統(tǒng)劑型過去大都是手工操作，現(xiàn)在用的制劑裝備多是各個企業(yè)自行籌集資金研制的。改革開放前，中藥生產(chǎn)廠都屬商業(yè)口管理，無人重視企業(yè)的技術改造。1983年以后只能靠貸款改造設備，由于國內(nèi)沒有中藥生產(chǎn)設備專業(yè)研究制造單位，致使各個企業(yè)生產(chǎn)設備只是減輕勞動強度而已，大部分還保留著各個企業(yè)傳統(tǒng)操作的影子，不少設備還是半機械化生產(chǎn)和單機運行。同一劑型的設 備不同的地區(qū)機型不統(tǒng)一，達不到工藝工程化。而新劑型（片劑、口服液、注射液和粉針劑等）前部工序多為提取、濃縮，然后再分別制成不同的劑型，由于接近西藥的生產(chǎn)程序，所以可以借用的國外制藥裝備，因其主要裝備都與西藥裝備通用，故可以從國外引進，比較容易實現(xiàn)工藝工程化。

    3.3 中藥制劑生產(chǎn)設備及檢驗儀器存在的問題 

    從中藥制劑的生產(chǎn)設備及檢驗儀器看，落后是全國中藥生產(chǎn)廠家。普遍現(xiàn)狀，一些的工藝步驟、質(zhì)量監(jiān)控手段，廠家無法使用。由于各方面的限制，多數(shù)廠家沒有現(xiàn)代化的提取設備、制劑設備、噴霧、干燥、干壓制粒等較設備和儀器也只有少數(shù)幾家中藥廠應用于生產(chǎn)和質(zhì)控。的提取方法，如膜法、樹脂法、超聲法、超臨界法、旋流法、徹壓逆流法等，因設備跟不上，廠家無法應用于生產(chǎn)。不改變生產(chǎn)廠家的設備，中藥制劑現(xiàn)代化是不可能實現(xiàn)的。

    3.4 中藥制劑原料存在的問題

    從中藥原料特點來看，原料由于產(chǎn)地、生長期、收獲期、采集儲存方法及儲存期的長短不同造成其物理性質(zhì)及化學成分含量差異較大；而傳統(tǒng)制劑品種多、規(guī)模復雜、加工方法又多帶有地方習慣色彩，包裝形式、尺寸大小極多，毫無標準可言。 

4 中藥提取與分離技術

    4.1中藥提取方法的選擇 

    中藥傳統(tǒng)的提取方法有煎煮法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、水蒸氣蒸餾法等。近年來，又出現(xiàn)了超臨界流體萃取法、超聲提取法、旋流提取法、密閉動態(tài)提取法等。以保留水溶性成分為主或有效成分尚未完全明確的藥材和方劑，常采用煎煮法或密閉動態(tài)提取法；以保留脂溶性成分為主，多采用有機溶劑提取如浸漬法、滲漉法或回流提取法；藥材中有效成分遇熱易破壞者，多采用冷浸法或滲漉法；提取中藥中的親脂性成分用于膏劑和栓劑的制備，多采用高溫油提法；提取中藥中的揮發(fā)性成分，采用蒸餾法或超臨界流體萃取法；以提取新鮮的生物活性物質(zhì)或加速有效成分的提出效率為目的，可采用超聲提取法。

    4.2 中藥分離方法的選擇 

    常見的中藥分離精制方法有水提醇沉法、醇提水沉法、酸堿法（調(diào)pH值法）、離子交換法等。新的方法有絮凝沉淀法（絮凝劑有明膠、甲殼素、101果汁澄清劑、ZTC澄清劑等）、超濾膜法、微濾膜法、大孔樹脂吸附法等。 以去除中藥水提液中醇不溶性雜質(zhì)為目的的，仍多用水提醇沉法；乙醇提取液或澄明度要求較高的劑型多需經(jīng)過醇提水沉法處理；分離中藥提取物中某些可離子化的成分，采用離子交換法，利用中藥成分在水中的溶解度與酸堿度有關的性質(zhì)，可采用調(diào)pH值法使其溶解或分離；除去中藥提取液中主要帶負電荷的雜質(zhì)以提高澄清度為目的，常采用吸附絮凝劑法；中藥提取液中的低分子有效成分與高分子雜質(zhì)的高效分離，可采用透析法或超濾膜法。 目前可以使用的工藝包括如下幾項： （1）超微粉碎技術 我國研制的CF超音速氣流超細粉碎分級系統(tǒng)，利用風洞技術優(yōu)勢采用LAVAL原理，集國際 上的多噴管技術、流化床技術與臥式分級技術于一體，從而使物料平均粒徑破微米大關。在我國的中藥制劑中，若引用超微粉碎科技可實現(xiàn)其低溫粉碎、高純操作、高的加工光潔度、機器易清洗等要求，從而提高藥物的生物利用度和療效，又可降低生產(chǎn)成本。 （2）超臨界二氧化碳萃取技術 超臨界流體萃取技術以低溫提取和情性氣體保護為特點，防止“熱敏性”物質(zhì)的氧化和逸散，使提取物成分達到100％的“全天然”，將萃取和分餾合為一體，有效地提高生產(chǎn)效率和節(jié)約能源. （3）新吸附技術 目前，中藥復方制劑相當部分仍然是傳統(tǒng)的丸、散劑型，采用的生產(chǎn)工藝主要是水法與水醇法，服用極為不便，尚未徹底脫離粗、大、黑的面貌。水煮法生產(chǎn)中藥復方制劑是根據(jù)中醫(yī)湯劑理論設計的，主要特色是去掉了藥渣，藥液濃縮后，其提取物一般為原生藥的15％左右。與水煮法相比較，水煮法去除雜質(zhì)較多，劑量也縮小一半，但是未完全解決吸潮性問題，因此需加輔料才能成型，仍未真正達到縮小劑量之目的。 （4）膜分離技術 技術是近幾年來應用比較廣泛的分離技術，以其常溫操作，多數(shù)過程相變，低能耗，分離效率高等特點，在許多領域獲得應用。 依據(jù)膜過濾孔徑的大小，可以分為，，及微濾膜。按膜材質(zhì)的不同，可以分為有機高分子膜，陶瓷膜，金屬膜。

5 中藥提取液的膜分離工藝

     在運用分離技術的新工藝中，實踐證明，選用孔徑為0.2μm的陶瓷微濾膜對提取粗過濾液進行預過濾，可以去除藥液中含有的懸浮物，纖維，雜質(zhì)及水溶性不好的油性糅質(zhì)等，通量可以達到200l/m2.h,在過濾過程中，通量的衰減速度不大，運行一段時間后通量能夠穩(wěn)定在較高的數(shù)值。經(jīng)試驗證明，物料液在膜表面的流速大小對于通量的衰減有著較大的影響，對于中成藥提取液膜面流速為2.5m/s左右時，膜通量衰減最少。可以通過選用適當型號的泵以及調(diào)節(jié)料液回流量的大小來調(diào)整流速的大小。

   在選用陶瓷超濾膜及陶瓷納濾膜時，應首先分析料液中有效成分與無效成分的構成，分子量大小，分子形狀以及物料液本身的物理性能，包括粘度，PH值，溶劑性，溫度等參數(shù)。根據(jù)截留分子量以及分子形狀的不同，可以選用適當規(guī)格的MWCO=5KD-1000KD的陶瓷超濾膜以及MWCO=1KD-5KD納濾膜。在實際操作中，所需分離提純或濃縮的分子的分子量與膜的標稱截留分子量往往不能很好的吻合。例如欲將分子量大于1000的長鏈形的糖類大分子與分子量為600的多糖分子的分離，若選用MWCO=1KD的陶瓷納濾膜，則分離效果不好，若選用MWCO=5KD的納濾膜，則能夠很好的將兩者進行有效的分離。

    在運用陶瓷膜過濾對中藥提取液進行分離純化過程中，如果操作不當，經(jīng)常會遇見因膜表面污染而造成的通量衰減是的問題。 中藥煮提液成分極為復雜，其中糅質(zhì)，多糖和蛋白等在過濾過程中，沉積在膜表面或膜孔內(nèi)，往往使膜產(chǎn)生嚴重的通量衰減，它們是中藥過濾過程中污染膜的主要物質(zhì)。

    膜清洗是減緩膜污染的有效方法，一般有水高速沖洗，反洗，氣－液脈沖等物理清洗方法和酸，堿，表面活性劑及酶等化學處理方法。試驗證明，依次用0.5%NaOH，1%NaClO和0.5%SDS各正向沖洗0.5小時的清洗方法能夠將膜的通量恢復至90％以上。 陶瓷膜過濾系統(tǒng)的結構優(yōu)越性